خەۋەر

ئارىلاشما قاندىكى ياغ تەركىبى تۆۋەن قاندىكى ياغ ئاقسىلى (LDL) ۋە ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلىنىڭ پلازما سەۋىيىسىنىڭ يۇقىرى كۆتۈرۈلۈشى بىلەن ئىپادىلىنىدۇ ، بۇ بىمارلار توپىدىكى ئارتېرىيە قېتىشىش يۈرەك-مېڭە قان تومۇر كېسەللىكلىرىنىڭ خەۋىپىنى ئاشۇرۇۋېتىدۇ.
ANGPTL3 ئاقسىل ئاقسىلى ۋە بالىياتقۇ ئىچكى پەردىسى ، شۇنداقلا ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلىنىڭ جىگەرنىڭ قوبۇل قىلىنىشىنى چەكلەيدۇ. ANGPTL3 ئاكتىپلانمىغان ۋارىيانتنىڭ توشۇغۇچىلىرى ترىگلىتسېرىد ، LDL خولېستېرىن ، يۇقىرى زىچلىقتىكى ياغ ئاقسىلى (HDL) خولېستېرىن ۋە HDL بولمىغان خولېستېرىننىڭ سەۋىيىسىنى تۆۋەنلىتىدۇ ، شۇنداقلا ئارتېرىيە قېتىشىش يۈرەك-مېڭە قان تومۇر كېسەللىكلىرىنىڭ خەۋىپى تۆۋەنرەك بولىدۇ. zodasiran جىگەردىكى ANGPTL3 ئىپادىسىنى نىشان قىلغان كىچىك ئارىلاشما RNA (RNAi) دورىسى.

ئارىلاشما قاندىكى ياغ تەركىبى تۆۋەن قاندىكى ياغ ئاقسىلى خولېستېرىن (LDL-C) ۋە ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلىنىڭ يۇقىرى كۆتۈرۈلگەنلىكىنى كۆرسىتىدۇ. ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلى (خلومومون ، ئىنتايىن تۆۋەن زىچلىقتىكى ياغ ئاقسىلى (VLDL) ۋە قالدۇق خولېستېرىننى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ) ئارتېرىيە قېتىشىش كېسىلىنىڭ تەرەققىي قىلىشىدا مۇھىم رول ئوينايدۇ. ئارىلاش قاندىكى ياغنى تۆۋەنلىتىش كېسىلىنى ئۈنۈملۈك داۋالاش ئۇسۇلى يوق.
باتىسنىڭ ترىگلىتسېرىد (TG) سەۋىيىسىنى تۆۋەنلىتىدىغانلىقى مەلۇم ، ئەمما ئازايتىش چەكلىك. شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا ، BG نى ئۆز ئىچىگە ئالغان TG نى تۆۋەنلىتىدىغان دورىلار (مەسىلەن ، ئېكوسوپېنتېنوئىك كىسلاتا كىسلاتاسى قاتارلىقلار) قالدۇق خولېستېرىن سەۋىيىسىنىڭ يۇقىرى كۆتۈرۈلۈشىدىن كېلىپ چىققان قان تومۇر كېسەللىكىنىڭ خەۋىپىگە كۆرۈنەرلىك تەسىر كۆرسەتمەيدۇ. بۇنىڭدىن باشقا ، ئىلگىرىكى سىتاتىن ئىستېمال قىلغان بىمارلارنىڭ ئىلگىرىكى تەتقىقاتى شۇنى ئىسپاتلىدىكى ، TG تۆۋەنلىتىدىغان دورىلار يۈرەك قان تومۇر كېسەللىكلىرىنىڭ خەۋپىنى ئازايتمايدۇ. بۇ ئامىللار ئارىلاشما قاندىكى ياغنى تۆۋەنلىتىشنى داۋالاشنى قىيىنلاشتۇرۇۋېتىدۇ.
ANGPTL3. ANGPTL3 نىڭ ئاكتىپلاشتۇرماسلىقنىڭ ياغ ئاقسىلى ئاقسىلى ۋە بالىياتقۇ ئىچكى پەردىسى ھەرىكىتىنىڭ كۆپىيىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغانلىقى بايقالدى ، بۇ ئۆز نۆۋىتىدە كۆپىنچە ئەھۋاللاردا پلازما ياغ ئاقسىلىنىڭ تۆۋەنلىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ ، بۇلار ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلى (يەنى خلومومون ، قالدۇق خولېستېرىن ، LLL ، يۇقىرى زىچلىقتىكى LDL). ياغ ئاقسىلى (a) ۋە ئۇلارنىڭ خولېستېرىن تەركىبلىرى. بۇ خىل ۋارىيانتنى ئېلىپ يۈرگەن گېنىروزوگېنلىق كىشىلەرنىڭ ئارتېرىيە قېتىشىش كېسىلىگە گىرىپتار بولۇش خەۋىپى تەخمىنەن% 40 تۆۋەنلەيدۇ ، ھېچقانداق كلىنىكىلىق فېنوتىپ بايقالمىدى. ANGPTL3 جىگەردە ئىپادىلىنىدۇ ، ئۇنىڭ mRNA نى نىشان قىلغان گېننى جىمىقتۇرۇش داۋالاش ئۇسۇلى كىچىك ئارىلاشما RNA (siRNA) دورىلىرى دەپ ئاتىلىدۇ ، قاندىكى ياغنىڭ ئېشىپ كېتىش كېسىلىنى ئۈمىد قىلىدىغان ئارىلاشما داۋالاش ئۇسۇلى.
2024-يىلى 9-ئاينىڭ 12-كۈنى ، «يېڭى ئېنگلاند تېببىي ژۇرنىلى» (NEJM) ARCHES 2 تەتقىقاتىنى ئېلان قىلىپ ، siRNA زەھەرلىك چېكىملىك ​​zodasiran نىڭ ئارىلاشما قاندىكى ياغ كۆپىيىش كېسىلىگە گىرىپتار بولغان بىمارلارنىڭ TG سەۋىيىسىنى كۆرۈنەرلىك تۆۋەنلىتىدىغانلىقىنى ئىسپاتلىدى. ARCHES-2 قوش قارىغۇ ، ئورۇننى كونترول قىلىدىغان ، دورا ئىشلىتىش دائىرىسى 2b سىناق. ئارىلاشما قاندىكى ياغ كۆپىيىش كېسىلىگە گىرىپتار بولغان 204 بىمار (روزا تۇتقان TG سەۋىيىسى 150-499 mg / dL ، LDL-C سەۋىيىسى ³70 mg / dL ياكى HDL-C سەۋىيىسى ³100 mg / dL) تىزىملاتتى. ئۇلار zodasiran 50 mg گۇرۇپپىسى ، 100 مىللىگىرام گۇرۇپپا ، 200 مىللىگىرام گۇرۇپپا ۋە ئورۇن بەلگىلەش گۇرۇپپىسىغا ئايرىلدى. بىمارلار 1- ۋە 12-ھەپتىلەردە تېرە ئاستى ئوكۇلى قوبۇل قىلدى ، ھەمدە 36-ھەپتىگىچە داۋالاشنىڭ ئالدىنى ئالدى.
دەسلەپكى ئاخىرقى نۇقتا TG نىڭ ئاساسىي ئۆلچەمدىن 24-ھەپتىگىچە بولغان نىسبىتىنىڭ ئۆزگىرىشى بولۇپ ، تەتقىقاتتا بايقىلىشىچە ، 24-ھەپتىگە قەدەر ، زوداسىران گۇرۇپپىسىدىكى TG سەۋىيىسى دورا مىقدارىغا تايىنىش شەكلىدە كۆرۈنەرلىك تۆۋەنلىگەن (ھەر بىر دورا گۇرۇپپىسىدىكى TG سەۋىيىسى ئايرىم-ئايرىم ھالدا 51 ، 57 ۋە 63 پىرسەنت پوئىنت تۆۋەنلىگەن) (P سېلىشتۇرۇشتا 0.001). ANGPTL3 مۇ ئايرىم-ئايرىم ھالدا 54 پىرسەنت پوئېنت ، 70 پىرسەنت پوئېنت ۋە 74 پىرسەنت پوئىنت تۆۋەنلىگەن. Hdl-c سەۋىيىسى 29 پىرسەنت پوئىنت ، 29 پىرسەنت پوئېنت ۋە 36 پىرسەنت پوئېنت تۆۋەنلىدى ، ئاپولوپروپروتىن B نىڭ سەۋىيىسى 19 پىرسەنت پوئېنت ، 15 پىرسەنت پوئېنت ۋە 22 پىرسەنت پوئىنت تۆۋەنلىدى ، LDL-C سەۋىيىسى ئايرىم-ئايرىم ھالدا 16 پىرسەنت پوئىنت ، 14 پىرسەنت پوئېنت تۆۋەنلىدى ، بۇ نەتىجىلەر 36-ھەپتىگىچە داۋاملاشتى. 24-ھەپتە ، zodasiran
200 mg گۇرۇپپىدىكى% 88 بىماردا ، روزا تۇتقان TG نورمال دائىرىگە چۈشۈپ قالغان.

1- ۋە 12-كۈنلىرىدىكى قىزىل ئوقلار zodasiran ياكى placebo باشقۇرۇشنى كۆرسىتىدۇ.

24-ھەپتە (150) روزا تۇتقان TG سەۋىيىسى نورمال ھالەتكە چۈشۈپ قالدى
mg / dL ياكى ئۇنىڭدىن تۆۋەن)
ھەر بىر تۈۋرۈك بىر بىمارغا ۋەكىللىك قىلىدۇ.

تەتقىقاتتا يەنە زوتاسىراننىڭ بارلىق دورا گۇرۇپپىسىدا بىخەتەر ئىكەنلىكى ، پايدىسىز ۋەقەلەر سەۋەبىدىن پەقەت 2 بىمارنىڭ تەتقىقاتىنى توختاتقانلىقى كۆرسىتىلدى (پوسۇلكا گۇرۇپپىسىدا 1 ، 100 مىللىگىرام زوتاسىران گۇرۇپپىسىدا 1). زوتاسىران گۇرۇپپىسىدىكى بارلىق ئېغىر پايدىسىز ۋەقەلەر تەتقىقات ئاخىرلاشقاندىن كېيىن ئەسلىگە كەلگەن بولۇپ ، پوسۇلكا گۇرۇپپىسىدا بىر ئادەم قازا قىلغان. كىشىنى ئەندىشىگە سالىدىغان بىردىنبىر ناچار ھادىسە بولسا 200 مىللىگىرام زوتاسىران گۇرۇپپىسىدىكى HBA1c نىڭ پوستوبوغا سېلىشتۇرغاندا كۆپىيىشى (دەسلەپكى دىئابىت كېسىلىگە گىرىپتار بولغان بىمارلارنىڭ ئاساسىي سىزىقتىن 24-ھەپتىسىگە ئۆزگىرىشى (± SD) ، 0.38 ± 0.66% -% 0.03 ± 0.88) دىئابىت كېسىلى يوق بىمارلار% 0.12 ± 0.19 -% 0.03 ± 0.19).
بولۇپمۇ تەتقىقاتتىكى بىمارلارنىڭ ھەممىسى دېگۈدەك (% 96) سىتاتىن بىلەن داۋالىنىۋاتىدۇ (بۇنىڭ% 37 ى يۇقىرى مىقداردىكى سىتاتىن) ،% 1 پروپروتىننى ئايلاندۇرىدىغان ئېنزىم سۇبتىلىسسىن 9 ئىنگىبىتور (PCSK9i) بىلەن داۋالىنىۋاتىدۇ ،% 21 ى تالا بىلەن داۋالىنىۋاتىدۇ. شۇڭلاشقا ، ھازىرقى ئەنئەنىۋى داۋالاش تۈزۈمى ئاساسىدا زوداسىراننىڭ قوشۇلۇشى يەنىلا خېلى كۆپ ياغنى تۆۋەنلىتىش ئۈنۈمىگە ئېرىشتى ، بۇ كەلگۈسىدە ئارىلاشما قاندىكى ياغنى تۆۋەنلىتىشنى داۋالاشنىڭ يېڭى تۈزۈمى بىلەن تەمىنلەيدۇ.
24-ھەپتە ، تەتقىقاتتا 200 مىللىگىرام زوتاسىراننىڭ ئەڭ يۇقىرى مىقدارى پوستلاققا سېلىشتۇرغاندا قالدۇق خولېستېرىننىڭ مىقدارى 34.4 mg / dL تۆۋەنلىدى. ھازىرقى مودېللارغا ئاساسەن ، بۇ كېمىيىش چوڭ يۈرەكتىكى ناچار ۋەقەلەرنى% 20 تۆۋەنلىتىدۇ. zodasiran بىمارلارنىڭ يۈرەك قان تومۇر كېسەللىكلىرىنىڭ خەۋپىنى ئازايتىش ئۈچۈن بارلىق ياغ ئاقسىلى تەركىبلىرىنى يەككە داۋالاش ئورنىدا ئىشلىتىش ئىمكانىيىتىگە ئىگە. شۇڭا يەنىمۇ ئىلگىرىلىگەن ھالدا تەتقىق قىلىپ ، بۇ دورىنىڭ ئارتېرىيە قېتىشىش كېسىلىنى ئازايتىشتىكى يوشۇرۇن كۈچىنى ئېنىقلاش كېرەك.
NEJM دا بىرلا ۋاقىتتا ئېلان قىلىنغان 2b باسقۇچلۇق ، قوش قارىغۇ ، ئىختىيارى ، ئورۇن بەلگىلەش ئارقىلىق كونترول قىلىنىدىغان MUIR تەتقىقاتى ، ئارىلاشما قاندىكى ياغنى تۆۋەنلىتىش كېسىلىنى داۋالاشتا يەنە بىر siRNA دورىسى پلوزاسىراننى ئىشلەتكەن. plozasiran جىگەردىكى TG مېتابولىزمىنى كونترول قىلغۇچى ئاپولوپروپروتىن C3 (APOC3) نىڭ گېن كودلاشتۇرغۇچى APOC3 نىڭ ئىپادىسىنى ئازايتىش ئۈچۈن لايىھەلەنگەن ، بۇ ئارقىلىق TG ۋە قالدۇق خولېستېرىننىڭ مىقدارى تۆۋەنلەيدۇ. تەتقىقاتتا كۆزىتىلگەن TG ۋە قالدۇق خولېستېرىن سەۋىيىسىنىڭ تۆۋەنلىشى ARCHES-2 تەتقىقاتىدىكىگە ئوخشاش. شۇڭلاشقا ، ئارىلاشما قاندىكى ياغ كۆپىيىش كېسىلىگە گىرىپتار بولغان بىمارلاردا ، بۇ ئىككى خىل دورىنىڭ ترىگلىتسېرىد مول ياغ ئاقسىلى ۋە قالدۇق خولېستېرىننىڭ سەۋىيىسىنى تۆۋەنلىتىشتە ئوخشاش رولى بارلىقى پەرەز قىلىنماقتا.
ئىككى siRNA تەتقىقاتىنىڭ نەتىجىسى شۇنى ئىسپاتلىدىكى ، بۇ ئىنتايىن ئىستىقباللىق دورا تۈرى بولۇپ ، ئارىلاشما قاندىكى ياغنى تۆۋەنلىتىشنى داۋالاش ۋە بىمارلارنىڭ يۈرەك قان تومۇر نەتىجىسىنى ياخشىلاشقا يېڭى تاللاش ئېلىپ كېلىدۇ.