خەۋەر

گەرچە بىر قەدەر ئاز ئۇچرايدىغان بولسىمۇ ، ئەمما ھەر 5000 تىرىك تۇغۇلغان بوۋاقتا لىزوسوما ساقلاشنىڭ ئومۇمىي يۈز بېرىش نىسبىتى تەخمىنەن 1 بولىدۇ. بۇنىڭدىن باشقا ، 70 كە يېقىن داڭلىق لىزوسوما ساقلاش قالايمىقانچىلىقى ئىچىدە ،% 70 مەركىزىي نېرۋا سىستېمىسىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ. بۇ يەككە گېن قالايمىقانلىشىش لىزوسوما ئىقتىدارىنىڭ قالايمىقانلىشىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ ، نەتىجىدە مېتابولىزىمنىڭ تۇراقسىزلىقى ، سۈت بېزىنىڭ سۈت بېزى راكىنىڭ تەركىبىدە نورمالسىزلىنىش (mTOR ، ئادەتتە ياللۇغنى تىزگىنلەيدۇ) ، ئۆزلۈكىدىن ئاجىزلاش ۋە نېرۋا ھۈجەيرىسىنىڭ ئۆلۈشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ. لىزوسوما ساقلاش كېسەللىكىنىڭ ئاساسىي كېسەللىك مېخانىزىمىنى نىشان قىلغان بىر قانچە داۋالاش ئۇسۇلى تەستىقلانغان ياكى تەتقىق قىلىنىۋاتىدۇ ، بۇلار فېرمېنت ئالماشتۇرۇش داۋالاش ، بالا ھەمراھىنى ئازايتىش ئارقىلىق داۋالاش ، مولېكۇلا چاپېرون بىلەن داۋالاش ، گېن ئارقىلىق داۋالاش ، گېن تەھرىرلەش ۋە نېرۋا ئاجىزلىق داۋالاش قاتارلىقلارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ.

Niemann-pick كېسەل تىپى C بولسا لىزوسومالىق ساقلاش ھۈجەيرىلىك خولېستېرىن توشۇش قالايمىقانچىلىقى بولۇپ ، NPC1 (% 95) ياكى NPC2 (% 5) دىكى قوش ئۆزگىرىشتىن كېلىپ چىققان. Niemann-Pick كېسەللىكىنىڭ C تىپىدىكى كېسەللىك ئالامەتلىرى بوۋاقلارنىڭ تېز ، ئەجەللىك نېرۋا خاراكتېرلىك تۆۋەنلىشىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ ، كېچىكىپ قۇرامىغا يەتمىگەنلەر ، قۇرامىغا يەتمىگەنلەر ۋە قۇرامىغا يەتكەنلەرنىڭ قوزغىلىش شەكلى ئومۇرتقا كېسەللىكى ، ئادەتتىن تاشقىرى يادرو نەزەرىيىسى پالەچلىنىش ۋە مېڭە قان تومۇر قېتىشىش ، ئاستا خاراكتېرلىك دېۋەڭلىك كېسىلىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ.

ژۇرنالنىڭ بۇ سانىدا ، Bremova-Ertl قاتارلىقلار قوش قارىغۇ ، ئورۇننى كونترول قىلىش ، چەكتىن ھالقىغان سىناقنىڭ نەتىجىسىنى دوكلات قىلدى. سىناقتا نىيمانن-پىك كېسەللىكى C نى داۋالاشتا يوشۇرۇن نېرۋا ئاجىزلاش دورىسى ، ئامىنو كىسلاتا تەقلىدى N-acetyl-L-leucine (NALL) ئىشلىتىلگەن بولۇپ ، ئۇلار 60 خىل كېسەللىك ئالامىتى بار ئۆسمۈر ۋە قۇرامىغا يەتكەن بىمارنى قوبۇل قىلغان ، نەتىجىدە ئاتاكسىيەنى باھالاش ۋە باھالاش كۆلىمىنىڭ ئومۇمىي نومۇرى (دەسلەپكى ئاخىرقى نۇقتىسى) دا كۆرۈنەرلىك ياخشىلىنىش بولغان.

NALL ۋە n-acetyl-D-leucine نىڭ ئىرقچىسى بولغان N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) نىڭ كلىنىكىلىق سىناقلىرى ئاساسەن تەجرىبە ئارقىلىق قوزغىتىلغاندەك قىلىدۇ: ھەرىكەت مېخانىزمى ئېنىق چۈشەندۈرۈلمىگەن. N-acetyl-dl-leucine 1950-يىللىرىدىن باشلاپ جىددىي خاراكتېرلىك ئومۇرتقا كېسىلىنى داۋالاشقا تەستىقلانغان. ھايۋانات مودېللىرى بۇ دورىنىڭ ئوتتۇرا ھەزىم قىلىش نېرۋا ھۈجەيرىسىنىڭ كۆپ قۇتۇپلىشىشى ۋە ئايرىشنى قايتا تەڭپۇڭلاشتۇرۇش ئارقىلىق ئىشلەيدىغانلىقىنى ئوتتۇرىغا قويدى. ئۇنىڭدىن كېيىن ، Strupp قاتارلىقلار. ئۇلار قىسقا مۇددەتلىك تەتقىقات نەتىجىسىنى دوكلات قىلىپ ، ئۇلاردا ھەر خىل كېسەللىك ئالامەتلىرىنىڭ چېكىنىش خاراكتېرلىك مېڭە قان تومۇر ئۆسمىسى بار 13 بىمارنىڭ كېسەللىك ئالامەتلىرىنىڭ ياخشىلانغانلىقىنى بايقىدى ، بۇ تەتقىقاتلار زەھەرلىك چېكىملىككە قايتا قىزىقىشقا قايتىدىن ھۆكۈمرانلىق قىلدى.

N-acetyl-DL-leucine نىڭ نېرۋا ئىقتىدارىنى ياخشىلايدىغان مېخانىزم تېخى ئېنىق ئەمەس ، ئەمما ئىككى چاشقان مودېلىدىكى بايقاشلار ، يەنى Niemann-Pick كېسەللىكى C تىپلىق ، يەنە بىرى GM2 گانگلىئوسىد ساقلاش قالايمىقانچىلىقى Variant O (Sandhoff كېسىلى) ، يەنە بىر نېرۋا ئاجىزلاش خاراكتېرلىك لىزوسوما كېسەللىكى كىشىلەرنىڭ دىققىتىنى قوزغىدى. كونكېرت قىلىپ ئېيتقاندا ، N-acetyl-DL-leucine ياكى NALL (L-enantiomers) بىلەن داۋالانغان Npc1 - / - چاشقانلارنىڭ ھاياتلىقى ياخشىلاندى ، n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) بىلەن داۋالانغان چاشقانلارنىڭ ھايات قېلىش ئەھۋالى ياخشىلانمىدى ، بۇ NALL نىڭ دورىنىڭ ئاكتىپ شەكلى ئىكەنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. مۇشۇنىڭغا ئوخشاش GM2 گانگلىئوسىد ساقلاش قالايمىقانچىلىقى O (Hexb - / -) تەتقىقاتىدا ، n- ئاتسېتىل- DL- لېۋىن چاشقانلارنىڭ ئۆمرىنى ھايالىق ، ئەمما كۆرۈنەرلىك ئۇزارتقان.

N- ئاتسېتىل- DL- لېۋىننىڭ ھەرىكەت مېخانىزمى ئۈستىدە ئىزدىنىش ئۈچۈن ، تەتقىقاتچىلار ئۆزگىرىشچان ھايۋانلارنىڭ چوڭ مېڭە توقۇلمىلىرىدىكى مېتابولىتلارنى ئۆلچەش ئارقىلىق لېۋىننىڭ مېتابولىزم يولىنى تەكشۈردى. GM2 گانگلىئوسىد ساقلاش قالايمىقانچىلىقىنىڭ ئۆزگىرىشچان O مودېلىدا ، n- ئاتسېتىل- DL- لېۋىن گلۇكوزا ۋە گلۇتامات مېتابولىزمىنى نورماللاشتۇرىدۇ ، ئاپتوماتىك فوكۇسنى ئاشۇرىدۇ ۋە دەرىجىدىن تاشقىرى ئوكسىدنىڭ پارچىلىنىش دەرىجىسىنى ئۆستۈرىدۇ (ئاكتىپ ئوكسىگېن تارتقۇچ). Niemann-Pick كېسەللىكىنىڭ C مودېلىدا ، گلۇكوزا ۋە ئوكسىدلىنىشقا قارشى ماددا ئالمىشىشنىڭ ئۆزگىرىشى ۋە خوندىرىئوسوم ئېنېرگىيىسىنىڭ مېتابولىزمىنىڭ ياخشىلىنىشى كۆرۈلگەن. گەرچە L- لېۋىن كۈچلۈك mTOR ئاكتىپلىغۇچىسى بولسىمۇ ، ئەمما چاشقان مودېلىدا n- ئاتسېتىل- DL- لېۋىن ياكى ئۇنىڭ جانلاندۇرغۇچىلىرى بىلەن داۋالاشتىن كېيىن mTOR نىڭ سەۋىيىسى ياكى فوسفورلىنىشىدا ھېچقانداق ئۆزگىرىش بولمىدى.

چوڭ مېڭە زەخىملىنىشنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغان چاشقان مودېلىدا NALL نىڭ نېرۋا ئاجىزلاش رولى كۆرۈلگەن. بۇ تەسىرلەر نېرۋا ئاجىزلاش بەلگىسىنى تۆۋەنلىتىش ، پوستلاق ھۈجەيرىسىنىڭ ئۆلۈشىنى ئازايتىش ۋە ئاپتوماتىك فوكۇس ئېقىمىنى ياخشىلاشنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. NALL داۋالىغاندىن كېيىن ، يارىلانغان چاشقانلارنىڭ ماتورلۇق ۋە بىلىش ئىقتىدارى ئەسلىگە كېلىپ ، كېسەللىكنىڭ كىچىكلىتىلگەن.

مەركىزىي نېرۋا سىستېمىسىنىڭ ياللۇغ قايتۇرۇش ئىنكاسى كۆپىنچە نېرۋا ئاجىزلاش خاراكتېرلىك لىزوسوما ساقلاش قالايمىقانچىلىقىنىڭ ئالاھىدىلىكى. ئەگەر NALL ئارقىلىق داۋالاش ئارقىلىق نېرۋا ياللۇغىنى ئازايتقىلى بولسا ، نۇرغۇن كىشىلەرنىڭ كلىنىكىلىق ئالامەتلىرى ، ھەممىسى بولمىسا ، نېرۋا ئاجىزلاش خاراكتېرلىك لىزوسوما ساقلاش قالايمىقانچىلىقى ياخشىلىنىشى مۇمكىن. بۇ تەتقىقاتتا كۆرسىتىلگىنىدەك ، NALL نىڭ يەنە لىزوسوما ساقلاش كېسەللىكىنىڭ باشقا داۋالاش ئۇسۇللىرى بىلەن بىرىكىشىدىن ئۈمىد بار.

نۇرغۇن لىزوسومال ساقلاش قالايمىقانچىلىقىمۇ چوڭ مېڭە قان تومۇر قېتىشىش بىلەن مۇناسىۋەتلىك. GM2 گانگلىئوسىد ساقلاش قالايمىقانچىلىقى (Tay-Sachs كېسىلى ۋە ساندخوف كېسىلى) بار بالىلار ۋە چوڭلارغا چېتىشلىق خەلقئارالىق تەتقىقاتقا قارىغاندا ، NALL داۋالىغاندىن كېيىن ئاتاكسىيە تۆۋەنلەپ ، موتورنىڭ ماسلىشىشى ياخشىلانغان. قانداقلا بولمىسۇن ، چوڭ ، كۆپ مەركەزلىك ، قوش قارىغۇ ، ئىختىيارىي ، ئورۇن بەلگىلەش ئارقىلىق كونترول قىلىنىدىغان سىناقتا كۆرسىتىلىشچە ، ئارىلاشما (ۋارىسلىق قىلغان ، ۋارىسلىق قىلمىغان ۋە چۈشەندۈرۈلمىگەن) چوڭ مېڭە قان تومۇر كېسەللىكى بىمارلىرىدا n- ئاتسېتىل- DL- لېۋىن كلىنىكىدا ئۈنۈملۈك بولمىغان. بۇ بايقاش شۇنى ئىسپاتلايدۇكى ، ئۈنۈم پەقەت ۋارىسلىق قىلغان مېڭە قان تومۇر كېسەللىكى بىمارلىرى ۋە ئانالىز قىلىنغان ھەرىكەت مېخانىزىمى بىمارلىرى قاتناشقان سىناقلاردىلا كۆرۈلىدۇ. بۇنىڭدىن باشقا ، NALL چوڭ مېڭىنىڭ زەخىملىنىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغان نېرۋا ياللۇغىنى ئازايتىدىغان بولغاچقا ، NALL نىڭ مېڭىنىڭ زەخىملىنىشنى داۋالاشتىكى سىناقلىرىنى ئويلىشىشقا بولىدۇ.